美國兒科學(xué)會(huì)*新新生兒黃疸診療指南

黃疸是新生兒期常見的臨床癥狀，約60%新生兒可出現(xiàn)不同程度黃疸。大部分黃疸可自然消退，但由于膽紅素的毒性，少數(shù)患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重高膽紅素血癥甚至引起膽紅素腦病，導(dǎo)致神經(jīng)損害和功能殘疾，對社會(huì)和家庭造成極大危害。對新生兒黃疸進(jìn)行適時(shí)、有效、**、經(jīng)濟(jì)的干預(yù)，避免膽紅素腦病發(fā)生，減少不必要的**和醫(yī)療資源浪費(fèi)，是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界多年來努力的方向。美國兒科學(xué)會(huì)（AAP）于1994年制定了頭個(gè)新生兒黃疸干預(yù)指南[1]，我國在2000年廣州召開的新生兒黃疸與感染學(xué)術(shù)研討會(huì)上，也制訂了我國的黃疸干預(yù)推薦方案[2]。盡管從理論上講，膽紅素腦病是完全可以預(yù)防的，但從人們50年代開始認(rèn)識(shí)到該病以來，過去了半個(gè)多世紀(jì)，經(jīng)過了許多努力，膽紅素腦病盡管已很少見，但仍在發(fā)生[3]。美國兒科學(xué)會(huì)在復(fù)習(xí)大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，對1994年指南進(jìn)行了重新審視和修訂，2004年制定了新的35周及以上胎齡新生兒黃疸臨床診療指南[4、5]。該指南強(qiáng)調(diào)了成功母乳喂養(yǎng)、黃疸出現(xiàn)時(shí)間、黃疸高危因素評估、嚴(yán)密隨訪和適時(shí)干預(yù)的重要性，制定了黃疸干預(yù)的流程圖和不同時(shí)段光療及換血**的膽紅素水平曲線，提出了一些新的觀點(diǎn)，值得我們借鑒。

一、 指南的關(guān)鍵部分

指南認(rèn)為，只要按照推薦意見執(zhí)行，大部分的膽紅素腦病都是可以預(yù)防的。指南強(qiáng)調(diào)了對發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)和**的評估、進(jìn)行緊密的隨訪和在有指征時(shí)及時(shí)有效的處理的重要性。

對臨床醫(yī)生提出了以下建議：

1）促進(jìn)和支持成功的母乳喂養(yǎng)；

2）建立鑒定和評估新生兒高膽紅素血癥的護(hù)理方案；

3）生后24小時(shí)內(nèi)測量新生兒血清總膽紅素（TSB）水平或經(jīng)皮膽紅素（TcB）水平；

4）應(yīng)該認(rèn)識(shí)到目測黃疸程度容易出現(xiàn)誤差，特別是在深膚色新生兒；

5）應(yīng)該按照出生后不同時(shí)間認(rèn)識(shí)膽紅素水平；

6）應(yīng)該意識(shí)到早產(chǎn)兒，特別是母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，容易發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥，應(yīng)該予以更嚴(yán)密的監(jiān)測；

7）在出院前，應(yīng)該對發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)的評估；

8）應(yīng)該對新生兒父母進(jìn)行書面或口頭的新生兒黃疸知識(shí)宣教；

9）依據(jù)出院時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果對患兒提供合適的隨訪；

10）對有指征患兒，立即進(jìn)行光療或換血**；

新生兒黃疸管理流程圖

2004年指南中制定了一個(gè)非常直觀的新生兒黃疸管理流程圖，見圖1。該流程圖中，對TSB和TcB的監(jiān)測和對高膽紅素血癥高危因素的評估貫穿始終，并強(qiáng)調(diào)嚴(yán)密的隨訪和適時(shí)的干預(yù)。

二、 關(guān)于膽紅素腦病與核黃疸概念的區(qū)別

核黃疸*初是一個(gè)病理學(xué)名詞，用來形容腦干神經(jīng)核和小腦被膽紅素浸染的情形。在臨床上核黃疸和急、慢性膽紅素腦病常常混為一談。2004年指南中為了避免概念的混淆和保持文獻(xiàn)分析時(shí)的一致性，對核黃疸和膽紅素腦病概念作了相應(yīng)界定。急性膽紅素腦病主要指生后一周內(nèi)膽紅素神經(jīng)毒性引起的癥狀，而核黃疸則特指膽紅素毒性引起的慢性和長久性損害。

三、 關(guān)于母乳喂養(yǎng)

由于母乳性黃疸是新生兒黃疸的重要原因之一，一些專家認(rèn)為黃疸時(shí)應(yīng)終止母乳喂養(yǎng)。本指南對這一說法予以了否定。認(rèn)為對于健康的足月兒或接近足月兒，應(yīng)該鼓勵(lì)和促進(jìn)有效的母乳喂養(yǎng)。在生后前幾天內(nèi)，臨床醫(yī)生應(yīng)該鼓勵(lì)母親每天喂哺孩子至少8-12次。母乳喂養(yǎng)不足伴隨的熱卡攝入不足和脫水可以增加黃疸的嚴(yán)重程度。增加喂哺的頻率可以減少嚴(yán)重高膽紅素血癥的發(fā)生率。臨床醫(yī)生的建議對于提高母乳喂養(yǎng)的成功率意義重大。指南反對對于沒有脫水存在的母乳喂養(yǎng)患兒額外補(bǔ)充水分和葡萄糖，認(rèn)為對于黃疸的消退毫無益處。

四、 關(guān)于生理性黃疸與病理性黃疸的界定。

生理性黃疸和病理性黃疸的界定是決定是否需要采取干預(yù)措施的關(guān)鍵。由于新生兒生理性黃疸程度受許多因素影響,不僅有個(gè)體差異,也與種族、地區(qū)、遺傳、性別、喂養(yǎng)方式有關(guān)，故一直難以制定一個(gè)為大家所普遍接受的生理性和病理性黃疸的分界點(diǎn)。傳統(tǒng)的生理性診斷標(biāo)準(zhǔn)是臨床特點(diǎn)加上血清未結(jié)合膽紅素(UC增加在一定范圍內(nèi),即UCB足月兒不超過205.2μmol/L(15mg/dl)。國內(nèi)新生兒生理性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)暫定為膽紅素值足月兒不超過220.6μmol/L(12.9mg/dl),早產(chǎn)兒不超過255μmol/L(15mg/dl)，沿用的北美曾使用的老的標(biāo)準(zhǔn)。近年來,國內(nèi)外大量的資料顯示,割裂患兒出生時(shí)間和健康狀態(tài)，單純沿用膽紅素不超過205～255μmol/L作為新生兒生理性與病理性黃疸的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)已不適用。在AAP1994年指南中已經(jīng)擯棄了這一標(biāo)準(zhǔn)。我國2001年新生兒黃疸推薦干預(yù)方案中也提出：新生兒血清膽紅素水平對個(gè)體的危害性受機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境多種因素的影響。首先,在某些情況下,低于現(xiàn)行生理性黃疸標(biāo)準(zhǔn),也有形成膽紅素腦病的可能,而超過生理性黃疸水平的健康足月兒不一定會(huì)造成病理性損害。**,新生兒生后血腦屏障的發(fā)育和膽紅素水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)育的過程,胎齡及日齡越小,出生體重越低,血清膽紅素超過一定限度對新生兒造成腦損害的危險(xiǎn)性越大。所以,不能用一個(gè)固定的界值作為新生兒黃疸的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。新生兒黃疸的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為隨胎齡、日齡和出生體重而變化的多條動(dòng)態(tài)曲線。表明國內(nèi)在對生理和病理性黃疸的認(rèn)識(shí)方面已與國外同步。本指南依據(jù)Bhutani 對2840名胎齡36周及以上、體重2000g以上，或胎齡35周以上、體重2500g以上的新生兒依據(jù)不同出生時(shí)齡膽紅素水平所繪制危險(xiǎn)分區(qū)圖，將新生兒膽紅素水平分為高危、高中危、低中危、低危四個(gè)區(qū)，其中>95百分位為高危區(qū)，發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

五、黃疸實(shí)驗(yàn)室檢查選擇

為了避免不必要的檢查浪費(fèi)，2004年指南對于新生兒黃疸的實(shí)驗(yàn)室檢查選擇提出了一些推薦意見。詳見表1。

表1 胎齡35周或以上新生兒黃疸實(shí)驗(yàn)室檢查

指 征 檢查措施

24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)黃疸 測量TSB和/或TcB

黃疸程度超過新生兒時(shí)齡 測量TSB和/或TcB

正接受光療或TSB升高迅速，不好用病史及體檢解釋

測定血型、Coom'試驗(yàn)、血常規(guī)、直接和間接膽紅素、有條件檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、G-6PD、ETCOC，并根據(jù)患兒出生時(shí)間和TSB水平在4-24h內(nèi)復(fù)查TSB

TSB超過換血水平或?qū)獐煙o反應(yīng)，或直接膽紅素水平升高檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、G-6PD、ETCOC，作尿液分析和培養(yǎng)，如病史及體征提示膿毒癥，完善相關(guān)檢查出生后3周仍存在黃疸或**患兒黃疸測定總膽紅素和直接膽紅素，如直接膽紅素增高，是否膽汁淤積？篩查甲低和半乳糖血癥。

六、出院前危險(xiǎn)因素的評估和隨訪

大量研究表明，對于黃疸危害認(rèn)識(shí)不足，重視不夠，缺乏有效的隨訪措施，是造成嚴(yán)重高膽紅素血癥甚至膽紅素腦病的重要原因。由于人種、地區(qū)、環(huán)境的不同，新生兒黃疸的高峰期時(shí)間也有所不同。歐美國家在2-3天，我國在4-6天。由于醫(yī)療水平的提高，新生兒出院時(shí)間的提前，導(dǎo)致新生兒黃疸的高峰期往往出現(xiàn)在出院之后。因此，2004年指南中對出院前黃疸高危因素評估和出院后隨訪進(jìn)行了特別的強(qiáng)調(diào)和規(guī)定。通過出院前危險(xiǎn)因素的評估，可以預(yù)測出院后黃疸發(fā)展的程度，從而提供更加有針對性的隨訪，大大減少了嚴(yán)重高膽紅素血癥的發(fā)生。本指南中將黃疸危險(xiǎn)因素分為主要危險(xiǎn)因素、次要危險(xiǎn)因素和低危因素三類（見表2），對于有主要危險(xiǎn)的患兒應(yīng)該給予特別的關(guān)注。出院后隨訪應(yīng)該根據(jù)出院時(shí)齡和危險(xiǎn)因素評估而有所不同，出生24h內(nèi)出院，應(yīng)該在生后72h隨訪，出生24-48h出院，應(yīng)該在生后96h隨訪，出生48-72h出院者，生后120h隨訪。我國在新生兒黃疸的隨訪方面，缺乏足夠的重視。即使在少數(shù)大城市的大醫(yī)院，也未形成正規(guī)有效的新生兒黃疸隨訪制度，更遑論廣大農(nóng)村和落后地區(qū)。這是導(dǎo)致我國目前膽紅素腦病高發(fā)的*重要的因素[6]。建立我國的新生兒黃疸訪視制度，普及黃疸有關(guān)常識(shí)，將是我們重要的工作。

表2 胎齡35周及以上新生兒發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素

主要危險(xiǎn)因素 次要危險(xiǎn)因素 低危因素

出院前TSB或TcB處于高危區(qū) 出院前TSB或TcB處于高中危區(qū)出院前TSB或TcB處于低危區(qū)

24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸 出院前出現(xiàn)黃疸 胎齡>41周

直接抗人球蛋白試驗(yàn)（＋）的血型不合或G-6PD等其它溶血病單純?nèi)斯の桂B(yǎng)

胎齡35-36W 胎齡37-38W 出院時(shí)間>72h

以前同胞曾接受過光療 以前同胞出現(xiàn)過黃疸 黑色人種

頭皮血腫或明顯產(chǎn)傷 糖尿病母親巨大兒

單純母乳喂養(yǎng)，特別是喂哺不當(dāng)或體重下降過多 母親年齡超過25歲東亞人種男性

七、高膽紅素血癥的**

對新生兒高膽紅素血癥的**，指南主張依據(jù)患兒胎齡、健康狀況、危險(xiǎn)因素分為高危、中危、低危三種，并分別繪制了光療干預(yù)和換血**的曲線。這相對我國2001年黃疸干預(yù)推薦方案是一個(gè)大的進(jìn)步。我國2001年方案中也認(rèn)識(shí)到不能用一個(gè)固定的界值作為新生兒黃疸的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。新生兒黃疸的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為隨胎齡、日齡和出生體重而變化的多條動(dòng)態(tài)曲線。但由于我國在新生兒黃疸領(lǐng)域研究的相對落后，特別是在黃疸流行病學(xué)資料方面的匱乏，缺乏大面積、多中心的流行病學(xué)資料，目前還沒有繪制我國的干預(yù)曲線。盡管強(qiáng)調(diào)了在選擇干預(yù)方案前應(yīng)充分考慮到新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖等導(dǎo)致膽紅素腦病的高危因素，提前干預(yù)，但缺乏可操作性。加強(qiáng)我國新生兒黃疸的流行病學(xué)研究，繪制適合我國人群特點(diǎn)的干預(yù)曲線，將是我國新生兒工作者重要的任務(wù)。

與1994年指南比較，2004年新指南中對出現(xiàn)時(shí)間越早的高膽紅素血癥的光療和換血水平作了更加嚴(yán)格的限制，指標(biāo)有所降低，而對出現(xiàn)晚的高膽紅素血癥的光療和換血指標(biāo)則有所提高。如1994年指南中對72h TSB>20mg/dl應(yīng)予以光療，TSB>17mg/dl應(yīng)考慮光療，而在新指南中72h 時(shí)光療指標(biāo)降到了18mg/dl，而120h 時(shí)光療指標(biāo)則提高到了21mg/dl。這一變化主要是基于黃疸高峰出現(xiàn)越早，提示體內(nèi)溶血速度越快，TSB上升的速度也將越快，所以應(yīng)該給予更及時(shí)的干預(yù)之一認(rèn)識(shí)。

注：高危因素包括自身**性溶血、G-6PD缺陷、窒息、嗜睡、體溫不穩(wěn)定、敗血癥、酸中毒、白蛋白<3g/dl；Fig 3 35W及以上新生兒黃疸光療干預(yù)指南

注：高危因素包括自身**性溶血、G-6PD缺陷、窒息、嗜睡、體溫不穩(wěn)定、敗血癥、酸中毒、白蛋白<3g/dl；Fig 4 35W及以上新生兒黃疸換血干預(yù)指南

八、關(guān)于B/A比值在黃疸干預(yù)中的作用

研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)新生兒處于低出生體重、低氧血癥、低血糖、低血容量、高熱、高滲血癥、高碳酸血癥等病理狀態(tài)時(shí),白蛋白與膽紅素聯(lián)合力降低,導(dǎo)致體內(nèi)游離膽紅素增多。游離膽紅素易通過血腦屏障,與神經(jīng)細(xì)胞聯(lián)結(jié),發(fā)生核黃疸。可通過檢測膽紅素/白蛋白比(B/A)值評估膽紅素腦病的危險(xiǎn)因素[7]。比值約低，則膽紅素蛋白聯(lián)結(jié)約牢固;比值越高，則膽紅素蛋白聯(lián)結(jié)越疏松，游離膽紅素膽紅素水平越高，越易出現(xiàn)膽紅素腦病。指南中推薦，對于胎齡38周及以上新生兒，B/A>8.0（mg/dl:g/dl），要考慮換血。35-37周健康新生兒或38周有高危因素或G-6PD等溶血性**的患兒，B/A>7.2（mg/dl:g/dl），要考慮換血。35-37周有高危因素或G-6PD等溶血性**的患兒，B/A>6.8（mg/dl:g/dl），要考慮換血。我國2001年推薦方案中尚未將B/A納入評估指標(biāo)，適合我國人群特點(diǎn)的B/A干預(yù)指標(biāo)，有待進(jìn)一步研究完善。

2004年AAP新指南相較以前的指南，更加詳細(xì)、合理，可操作性更強(qiáng)，體現(xiàn)出美國人強(qiáng)調(diào)guideline和做事按照checklist進(jìn)行的特點(diǎn)。