（二）新生兒高膽紅素血癥的干預(yù)

臨床問(wèn)題5：出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的光療和換血指征是什么？

推薦意見(jiàn)10：出生胎齡≥35周的晚期早產(chǎn)兒和足月兒應(yīng)結(jié)合出生胎齡、日齡和是否存在嚴(yán)重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素，參照光療曲線進(jìn)行干預(yù)（1A）。當(dāng)TSB降至低于光療閾值以下50 μmol/L（3 mg/dl）時(shí)停止光療（1C）。

推薦意見(jiàn)11：推薦光照強(qiáng)度≥30 μW/（cm 2·nm）的強(qiáng)光療，所用光源平均波長(zhǎng)為475 nm（范圍460~490 nm）（1B）。

推薦意見(jiàn)12：已經(jīng)出現(xiàn)急性膽紅素腦病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）癥狀或體征者，應(yīng)立即實(shí)施換血（1C）。

推薦意見(jiàn)13：若TSB達(dá)到或超過(guò)換血閾值，應(yīng)立即實(shí)施換血；如果在換血前及必要的檢查期間經(jīng)過(guò)強(qiáng)光療TSB已降至換血閾值以下且患兒無(wú)ABE表現(xiàn)，可暫不換血，繼續(xù)強(qiáng)光療，同時(shí)至少每2小時(shí)監(jiān)測(cè)1次TSB直至低于換血閾值以下34 μmol/L（2 mg/dl），然后延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔（1C）。

推薦意見(jiàn)14：根據(jù)高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)確定停止光療后監(jiān)測(cè)TSB的時(shí)間；低風(fēng)險(xiǎn)新生兒推薦停光療后24 h進(jìn)行**TSB監(jiān)測(cè)，對(duì)于生后48 h內(nèi)接受光療、抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性、已知或懷疑各種溶血者，應(yīng)在停光療后6~12 h即進(jìn)行**監(jiān)測(cè)。（2C）

圖3 和 圖4 分別為出生胎齡≥35周新生兒的光療和換血閾值曲線。光療**新生兒高膽紅素血癥的效果具有較強(qiáng)的證據(jù)，可顯著減少極重度高膽紅素血癥和換血比例 ［ 1 ］ 。新的光療設(shè)備多采用波長(zhǎng)較窄的LED光源，光照強(qiáng)，產(chǎn)熱少。近年的臨床RCT研究顯示，和傳統(tǒng)波長(zhǎng)459 nm相比，波長(zhǎng)為478 nm的光源降低血清膽紅素的效率更高 ［ 33 ］ 。鑒于目前家庭光療不能保證光療設(shè)備的可及性與質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化，且無(wú)法保證家庭光療期間膽紅素水平的監(jiān)測(cè)，因此現(xiàn)有條件下暫不推薦家庭光療。

圖3  出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的小時(shí)齡光療標(biāo)準(zhǔn)

圖4  出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的小時(shí)齡換血標(biāo)準(zhǔn)

2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics，AAP）指南建議對(duì)TSB>427 μmol/L（25 mg/dl）并接受強(qiáng)光療者每2~3小時(shí)監(jiān)測(cè)1次TSB，對(duì)TSB 342~427 μmol/L（20~25 mg/dl）者每3~4小時(shí)監(jiān)測(cè)1次TSB。應(yīng)根據(jù)高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定停止光療后監(jiān)測(cè)TSB的時(shí)間，判斷是否出現(xiàn)膽紅素水平的反跳；一般新生兒在停光療后24 h**監(jiān)測(cè)TSB，如低于光療閾值，隨后的監(jiān)測(cè)可采用TcB；對(duì)于生后48 h內(nèi)接受光療、有溶血、抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性者，應(yīng)在停光療后6~12 h即監(jiān)測(cè)TSB ［ 1 ］ 。關(guān)于換血，本指南推薦對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)ABE癥狀或體征者，應(yīng)立即實(shí)施換血；而對(duì)TSB已達(dá)到或超過(guò)本指南推薦的換血閾值者，應(yīng)在積極準(zhǔn)備換血的同時(shí)先予強(qiáng)光療，并監(jiān)測(cè)TSB，如果強(qiáng)光療后TSB已降至換血閾值以下且患兒無(wú)ABE表現(xiàn)，可暫不換血，繼續(xù)強(qiáng)光療，并且每2小時(shí)監(jiān)測(cè)TSB，直至低于換血閾值以下34 μmol/L（2 mg/dl） ［ 15 ］ ，然后延長(zhǎng)TSB監(jiān)測(cè)間隔。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究顯示，對(duì)于極重度高膽紅素血癥，單純強(qiáng)光療與強(qiáng)光療加換血比較，兩組的主要并發(fā)癥和病死率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［ 34 ］ ，提示隨著循證證據(jù)的積累，目前的換血指征還可以更加嚴(yán)格。

換血方法可采用單獨(dú)臍靜脈抽取及注入換血、臍-動(dòng)靜脈或外周動(dòng)-靜脈同步換血，偶有采用臍靜脈與外周動(dòng)脈、臍動(dòng)脈與外周靜脈同步換血。換血量以2倍血容量為宜。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)同時(shí)存在肝、腎或代謝性**的患兒，采用持續(xù)腎臟替代技術(shù)可有效降低血清膽紅素水平 ［ 35 ］ ，但對(duì)于單純高膽紅素血癥，該技術(shù)相比常規(guī)的換血并未顯示更多優(yōu)勢(shì)且創(chuàng)傷性更大，因此本指南不推薦常規(guī)采用該技術(shù)來(lái)**血清膽紅素。

臨床問(wèn)題6：出生胎齡<35周早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的光療和換血指征是什么？

推薦意見(jiàn)15：出生胎齡<35周的早產(chǎn)兒高膽紅素血癥光療和換血指征可參照 表2 （1C）。

推薦意見(jiàn)16：當(dāng)TSB降至光療閾值以下17~34 μmol/L（1~2 mg/dl）時(shí)，停止光療（1C）。

早產(chǎn)兒尤其極低和超低出生體重兒，由于膽紅素代謝功能不成熟、腸內(nèi)喂養(yǎng)延遲等原因，TSB常顯著升高，同時(shí)易合并低白蛋白血癥，血腦屏障通透性較高，使膽紅素神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。但幸運(yùn)的是絕大部分早產(chǎn)兒生后早期住院期間能夠得到密切監(jiān)測(cè)和及時(shí)干預(yù)。由于早產(chǎn)兒出生胎齡差異大，高危因素多，難以用單一的風(fēng)險(xiǎn)或干預(yù)曲線完整表達(dá)；為便于臨床操作，本指南僅采用出生胎齡相關(guān)的膽紅素閾值。常用的早產(chǎn)兒光療和換血閾值已經(jīng)過(guò)較多臨床實(shí)踐證實(shí)是相對(duì)**的 ［ 36 ］ ；但也有報(bào)道超低出生體重兒（501~750 g）預(yù)防性光療組病死率有所增加 ［ 37 ］ ，因此，本指南推薦當(dāng)TSB降至光療閾值以下17~34 μmol/L（1~2 mg/dl）時(shí)即可停止光療，以減少不必要的強(qiáng)光暴露 ［ 36 ］ 。

臨床問(wèn)題7：高膽紅素血癥監(jiān)測(cè)血清白蛋白的意義和輸注白蛋白的指征是什么？

推薦意見(jiàn)17：對(duì)需要**的高膽紅素血癥測(cè)定血清白蛋白水平并計(jì)算膽紅素（單位mg/dl）與白蛋白（單位g/dl）的比值（B/A）可用于膽紅素神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估（1X）。

推薦意見(jiàn)18：血清白蛋白水平足月兒<30 g/L（3.0 g/dl）、早產(chǎn)兒<25 g/L（2.5 g/dl），且TSB水平≥換血閾值時(shí)，推薦靜脈輸注白蛋白；對(duì)于出生胎齡≥35周的新生兒，B/A增高至換血水平時(shí)，也可靜脈輸注白蛋白（2C）。

低白蛋白血癥時(shí)白蛋白-膽紅素結(jié)合減少，游離膽紅素水平上升，使得膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)增加。低白蛋白血癥在早產(chǎn)兒和足月兒分別被定義為血清白蛋白<25 g/L（2.5 g/dl）和<30 g/L（3.0 g/dl）。2022年AAP指南提出白蛋白<30 g/L、出生胎齡<38周、各種溶血、敗血癥及24 h內(nèi)存在明顯的生命體征不穩(wěn)定為膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素；并提出不同胎齡應(yīng)考慮換血的B/A閾值不同，具體為出生胎齡≥38周且無(wú)高危因素時(shí)≥8.0、出生胎齡≥38周且有高危因素或出生胎齡35~37周且無(wú)高危因素時(shí)≥7.2、出生胎齡35~37周且有高危因素時(shí)≥6.8 ［ 15 ］ 。但是，目前其他國(guó)際指南大多沒(méi)有將B/A值作為高膽紅素血癥的干預(yù)指標(biāo) ［ 2 ］ ，也沒(méi)有足夠的證據(jù)支持在換血前常規(guī)輸注白蛋白輔助**。有指南專門提出如果換血同時(shí)持續(xù)強(qiáng)光療，就不必提前使用白蛋白 ［ 19 ］ 。鑒于臨床同時(shí)采用TSB及B/A值作為換血指征易引起混淆，但低白蛋白血癥又顯著增加膽紅素神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，因此本指南雖未單獨(dú)將B/A值作為換血閾值，但仍給出了低白蛋白血癥伴有換血水平的高膽紅素血癥及高B/A值時(shí)的白蛋白輸注方案。

臨床問(wèn)題8：同族**性溶血所致的新生兒高膽紅素血癥何時(shí)需要靜脈注射**球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）？

推薦意見(jiàn)19：對(duì)于DAT陽(yáng)性的同族**性溶血癥，當(dāng)TSB上升至與換血閾值的距離≤34 μmol/L（2 mg/dl）時(shí)，推薦IVIG，劑量為0.5~1.0 g/kg，給藥時(shí)間2~4 h，必要時(shí)隔12 h可重復(fù)給藥（2C）。

推薦意見(jiàn)20：對(duì)于DAT陰性或僅抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性的ABO血型不合的新生兒，當(dāng)TSB上升至與換血閾值的距離≤34 μmol/L（2 mg/dl）且存在明顯溶血證據(jù)時(shí)，如膽紅素快速上升、ETCOc增加、光療效果不佳等，可用IVIG（2C）。

較多病例報(bào)告和臨床RCT發(fā)現(xiàn)，同族**性溶血時(shí)IVIG聯(lián)合光療可以更好地降低TSB，有效減少對(duì)換血的需求。但這些研究多數(shù)完成于普遍采用強(qiáng)光療［光照強(qiáng)度≥30 μW/（cm 2·nm）］**高膽紅素血癥的年代之前，研究設(shè)計(jì)存在中度至高度的偏倚風(fēng)險(xiǎn) ［ 38 ］ 。這些研究中，對(duì)于Rh血型不合所致的溶血，偏倚風(fēng)險(xiǎn)大的研究多數(shù)顯示IVIG有效，而偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小的研究則多數(shù)顯示無(wú)效；對(duì)于ABO血型不合所致的溶血，偏倚較小的研究也顯示IVIG無(wú)效 ［ 39 ］ 。部分國(guó)家的指南未對(duì)IVIG作出明確的推薦或不推薦 ［ 40 ］ 。一項(xiàng)RCT研究顯示，對(duì)于Rh血型不合，預(yù)防性應(yīng)用IVIG并不能減少換血或其他**結(jié)局，故不推薦使用IVIG ［ 41 ］ 。2022年AAP指南建議，當(dāng)同族**性溶血（如DAT陽(yáng)性）新生兒的TSB達(dá)到或超過(guò)升級(jí)管理閾值，即與換血閾值的距離≤34 μmol/L（2 mg/dl）時(shí)可考慮使用IVIG ［ 15 ］ 。

已有臨床證據(jù)提示DAT陽(yáng)性是ABO溶血的可靠診斷，而DAT陰性者，溶血可能性很小 ［ 42 ］ 。鑒于IVIG**同族**性溶血的效果證據(jù)尚不充分且具有潛在的**反應(yīng)，本指南僅對(duì)DAT陽(yáng)性的同族**性溶血在TSB與換血閾值差距≤34 μmol/L（2 mg/dl）時(shí)應(yīng)用IVIG作弱推薦；對(duì)于DAT陰性或僅抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性的ABO血型不合，僅在TSB與換血閾值的距離≤34 μmol/L（2 mg/dl）且存在明顯溶血證據(jù)時(shí)應(yīng)用IVIG作弱推薦。

關(guān)于IVIG輸注速度，2022年AAP指南推薦為經(jīng)2 h輸入；但近年有病例報(bào)告提示IVIG與足月兒新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎之間存在關(guān)聯(lián)，分析其原因可能與輸注時(shí)間過(guò)短及黏稠度有關(guān)；一項(xiàng)納入167例足月兒的臨床研究推薦IVIG輸注時(shí)間至少4 h ［ 43 ］ 。綜合上述因素，本指南把IVIG輸注時(shí)間設(shè)置為2~4 h。

臨床問(wèn)題9：新生兒高膽紅素血癥是否需要應(yīng)用益生菌？

推薦意見(jiàn)21：不推薦預(yù)防性應(yīng)用益生菌或益生元來(lái)減少新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生（2C）。

推薦意見(jiàn)22：對(duì)于達(dá)到干預(yù)閾值的高膽紅素血癥，可在光療同時(shí)輔助使用益生菌口服（2C）。

新生兒膽紅素代謝中，特殊的腸-肝循環(huán)可影響膽紅素的**，其中腸道的β-葡萄糖醛酸酐酶可促進(jìn)膽紅素與葡萄糖醛酸分離，經(jīng)門靜脈再次重吸收使血清膽紅素增加。益生菌能促進(jìn)腸蠕動(dòng)，并具有減低β-葡萄糖醛酸酐酶活性和調(diào)節(jié)腸道pH值的作用，從而減少腸-肝循環(huán)并影響TSB。已有近20項(xiàng)關(guān)于益生菌或益生元與新生兒高膽紅素血癥的臨床RCT研究 ［ 44 , 45 ］ ，多數(shù)為光療基礎(chǔ)上加用益生菌。2017年Deshmukh等 ［ 46 ］ 對(duì)9項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，其中3項(xiàng)為干預(yù)性RCT，結(jié)果顯示益生菌預(yù)防性應(yīng)用并不降低高膽紅素血癥的發(fā)生率，而干預(yù)性應(yīng)用（共279例）可以縮短光療持續(xù)時(shí)間，顯著降低生后4和7 d時(shí)的TSB；但是上述RCT研究的證據(jù)等級(jí)均較低。近年又有多項(xiàng)關(guān)于雙歧桿菌、布拉酵母菌、鼠李糖乳桿菌等的RCT研究 ［ 47 , 48 , 49 ］ ，結(jié)果顯示使用益生菌能縮短光療時(shí)間和降低TSB水平，且未見(jiàn)明顯的**反應(yīng)。但是這些已發(fā)表的RCT研究樣本均較小，平均僅40例，存在較大偏倚且使用的益生菌種類不一，劑量和給**式差異大，膽紅素監(jiān)測(cè)頻率或方法不一致，多數(shù)研究每天只測(cè)定1次TSB或TcB。因此基于目前證據(jù)，尚無(wú)法對(duì)益生菌或益生元的常規(guī)使用作出推薦，還需要更大樣本的RCT研究 ［ 46 ］ 。