（一）新生兒高膽紅素血癥的監(jiān)測(cè)與評(píng)估
臨床問(wèn)題1：如何進(jìn)行新生兒膽紅素水平的監(jiān)測(cè)？
推薦意見(jiàn)1：所有新生兒出生后至少每12小時(shí)在自然光線下或者白色光源下目測(cè)1次皮膚黃染的情況。生后24 h內(nèi)肉眼可見(jiàn)皮膚黃染的新生兒應(yīng)測(cè)定經(jīng)皮膽紅素（transcutaneous bilirubin，TcB）或血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）水平，其中TSB水平是評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及指導(dǎo)干預(yù)的決定性指標(biāo)（1A）。
推薦意見(jiàn)2：對(duì)于TcB≥257 μmol/L（15 mg/dl）或與光療閾值的距離<51 μmol/L（3 mg/dl）的新生兒，應(yīng)檢測(cè)TSB（2C）。
雖然TSB中包含一定量的直接膽紅素，但直接膽紅素同樣能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白蛋白，使游離膽紅素水平升高，因此臨床上采用TSB來(lái)評(píng)估高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)并決定是否需要干預(yù)。盡管皮膚黃染出現(xiàn)的規(guī)律是從頭面部開(kāi)始，隨著黃疸加劇逐漸向下蔓延至軀干、四肢直至足底，但僅憑肉眼觀察皮膚黃染的范圍來(lái)評(píng)估高膽紅素血癥的嚴(yán)重程度很不可靠 ［ 12 ］ 。TcB是非常便捷的膽紅素?zé)o創(chuàng)測(cè)定方法，臨床證據(jù)顯示用TcB常規(guī)篩查可有效降低重度高膽紅素血癥的發(fā)生率 ［ 13 ］ 。當(dāng)膽紅素水平處于一定范圍內(nèi)，TcB與TSB具有很好的相關(guān)性 ［ 14 ］ ，TSB<257 μmol/L（15 mg/dl）時(shí)，兩者差值<51 μmol/L（3 mg/dl），因此可以用TcB作為篩查工具，有效減少采血次數(shù)；但當(dāng)TcB≥257 μmol/L（15 mg/dl）或與光療閾值的距離<51 μmol/L（3 mg/dl）時(shí)，兩者差值也增大，因此需要測(cè)定TSB以準(zhǔn)確評(píng)估高膽紅素血癥的嚴(yán)重程度 ［ 14 , 15 ］ 。本指南定義TSB 342~<427 μmol/L（20~<25 mg/dl）為重度高膽紅素血癥，427~<510 μmol/L（25~<30 mg/dl）為極重度高膽紅素血癥，≥510 μmol/L（30 mg/dl）為危險(xiǎn)性高膽紅素血癥。
臨床問(wèn)題2：如何對(duì)重度高膽紅素血癥的高危因素和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估？
推薦意見(jiàn)3：所有新生兒生后48 h內(nèi)常規(guī)檢測(cè)膽紅素水平，對(duì)存在嚴(yán)重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性高危因素的新生兒增加監(jiān)測(cè)頻率（1B）。
推薦意見(jiàn)4：對(duì)存在高危因素的新生兒，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)體格檢查、完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查并詢問(wèn)家族史及母親既往分娩新生兒的黃疸史（1C）。
推薦意見(jiàn)5：出生胎齡≥35周的新生兒可根據(jù)TcB或TSB小時(shí)齡列線圖中膽紅素所處的百分位區(qū)間進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并作為預(yù)警和（或）干預(yù)的依據(jù)（2C）。
對(duì)新生兒發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素進(jìn)行評(píng)估對(duì)于制訂后續(xù)的監(jiān)測(cè)、干預(yù)和隨訪方案均十分重要。推薦意見(jiàn)3中提及的高危因素包括：（1）早產(chǎn)、低出生體重；（2）生后24 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸；（3）產(chǎn)科出院前測(cè)得的TcB或TSB接近光療閾值；（4）懷疑有任何原因?qū)е碌娜苎茨懠t素上升速率過(guò)快，表現(xiàn)為TSB每天上升>85 μmol/L（5 mg/dl）或出生24 h內(nèi)每小時(shí)上升>5 μmol/L（0.3 mg/dl）、出生24 h后每小時(shí)上升>3.4 μmol/L（0.2 mg/dl）；（5）住院期間需要光療；（6）低蛋白血癥（足月兒血清白蛋白<30 g/L，早產(chǎn)兒血清白蛋白<25 g/L）；（7）家族中有曾經(jīng)接受光療或換血者；（8）能夠引起紅細(xì)胞破壞增加的遺傳性**，如我國(guó)南方較為常見(jiàn)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏癥；（9）喂養(yǎng)不足，生理性體重下降明顯；（10）頭顱血腫、皮下大片淤血或其他內(nèi)臟出血，肝臟血管瘤或血管內(nèi)皮瘤、卡梅綜合征等；（11）敗血癥。
自Bhutani等 ［ 16 ］ 的新生兒小時(shí)齡膽紅素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估曲線應(yīng)用于新生兒實(shí)踐以來(lái)（ 圖1 ），一直被作為臨床高膽紅素血癥預(yù)警或干預(yù)的參考；國(guó)內(nèi)學(xué)者構(gòu)建了大樣本的新生兒TcB小時(shí)齡列線圖（ 圖2 ），其出生6 d內(nèi)的膽紅素變化趨勢(shì)與 圖1 曲線相似，TcB的平均數(shù)值大約比TSB偏低34 μmol/L（2 mg/dl） ［ 17 ］ ，與以色列報(bào)告的TcB小時(shí)齡曲線接近 ［ 18 ］ 。因此在獲得新的證據(jù)以前，采用 圖1 和 圖2 曲線進(jìn)行評(píng)估是可行的。對(duì)于6日齡以上的新生兒，膽紅素水平已呈下降趨勢(shì)，且肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）系統(tǒng)逐漸成熟，膽紅素腦損傷的機(jī)會(huì)減少，國(guó)際上一些主要的高膽紅素血癥管理指南中，將這些曲線從出生3~4 d開(kāi)始即進(jìn)行平行延伸 ［ 15 ， 19 ］ 。
圖1 高膽紅素血癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新生兒血清總膽紅素小時(shí)齡列線圖
圖2 高膽紅素血癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新生兒經(jīng)皮膽紅素小時(shí)齡列線圖
臨床問(wèn)題3：如何進(jìn)行新生兒溶血癥的篩查和相關(guān)評(píng)估？
推薦意見(jiàn)6：當(dāng)膽紅素水平快速上升，每小時(shí)上升>5 μmol/L（0.3 mg/dl）（出生24 h內(nèi)）或>3.4 μmol/L（0.2 mg/dl）（出生24 h后），建議進(jìn)行同族**性溶血癥的篩查、母嬰血型鑒定及抗人球蛋白試驗(yàn)（1B）。
推薦意見(jiàn)7：如有條件可測(cè)定呼氣末一氧化碳（end tidal carbon monoxide corrected for ambient carbon monoxide，ETCOc）或血碳氧血紅蛋白；當(dāng)高膽紅素血癥伴ETCOc>1.7 ppm（ppm為百萬(wàn)分之一），提示溶血可能（1C）。
我國(guó)同族**性溶血癥中*常見(jiàn)的是ABO血型不合。在一項(xiàng)膽紅素腦病病因調(diào)查中，ABO溶血占30% ［ 5 ］ ；Rh血型不合雖相對(duì)少見(jiàn)，但由于我國(guó)尚未開(kāi)展對(duì)于Rh陰性母親的抗D**血清預(yù)防，其溶血程度仍比較嚴(yán)重。因此，對(duì)于生后24 h內(nèi)出現(xiàn)高膽紅血癥的患兒應(yīng)盡早進(jìn)行母子血型鑒定和抗人球蛋白試驗(yàn)。
體內(nèi)膽紅素水平反映的是膽紅素產(chǎn)生和**的綜合狀況。生后數(shù)天內(nèi)新生兒肝臟UGT活性不足成/人的1%，處理膽紅素的能力普遍較低，因此，溶血導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞、膽紅素產(chǎn)生增多是膽紅素水平快速上升的主要原因 ［ 20 ］ 。出生數(shù)天后隨著UGT活性的成熟，肝臟處理膽紅素能力增加，此時(shí)即使仍然存在紅細(xì)胞破壞，膽紅素上升的速度也將放慢，因此僅憑膽紅素上升速度不能**地反映溶血嚴(yán)重程度，而應(yīng)借助更為敏感的指標(biāo)。
由于紅細(xì)胞破壞后產(chǎn)生的血紅素在代謝為膽紅素的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生等摩爾的一氧化碳?xì)怏w，因此測(cè)定ETCOc能夠較精準(zhǔn)地反映溶血時(shí)膽紅素的產(chǎn)生速率 ［ 20 ］ 。較大樣本的研究顯示我國(guó)正常新生兒ETCOc測(cè)定值的 P 95為1.7 ppm，超過(guò)該數(shù)值提示紅細(xì)胞破壞增多，存在溶血，并可據(jù)此預(yù)測(cè)膽紅素水平升高的趨勢(shì)以及需要干預(yù)的可能性 ［ 21 ］ 。有學(xué)者認(rèn)為ETCOc增高是診斷新生兒溶血的“金標(biāo)準(zhǔn)” ［ 22 ］ 。
新生兒ABO溶血時(shí)，不一定有明顯的血紅蛋白下降；生后早期血網(wǎng)織紅細(xì)胞水平較高且個(gè)體差異大，因此這些均無(wú)法作為診斷溶血的敏感指標(biāo)?？谷饲虻鞍自囼?yàn)特別是直接抗人球蛋白試驗(yàn)（direct antiglobulin test，DAT）陽(yáng)性，常被作為同族**性溶血癥的診斷依據(jù)，但DAT陽(yáng)性率低且并非所有DAT陽(yáng)性的ABO血型不合新生兒都發(fā)生溶血。Elsaie等 ［ 23 ］ 研究發(fā)現(xiàn)，如果以ETCOc水平上升作為溶血依據(jù)，則DAT陽(yáng)性的ABO血型不合新生兒只有27%發(fā)生溶血?？贵w釋放試驗(yàn)（也稱洗脫試驗(yàn)）是國(guó)內(nèi)診斷新生兒同族**性溶血癥的常用指標(biāo)。國(guó)內(nèi)臨床隊(duì)列報(bào)告發(fā)現(xiàn)在MN血型不合的同族**性溶血癥中，有較多抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性但DAT陰性的病例，顯示抗體釋放試驗(yàn)在診斷**性溶血癥中的價(jià)值 ［ 24 ］ ，也有研究提示在DAT陰性時(shí)做抗體釋放試驗(yàn)可增加ABO溶血的檢出率 ［ 25 ］ 。但由于抗體釋放試驗(yàn)在紅細(xì)胞表面僅有少量抗體結(jié)合時(shí)即可出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果 ［ 26 ］ ，因此單純抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)需結(jié)合溶血的其他特異性指標(biāo)如ETCOc進(jìn)行綜合判斷。
臨床問(wèn)題4：如何進(jìn)行G6PD缺乏癥的篩查與診斷？
推薦意見(jiàn)8：所有新生兒常規(guī)進(jìn)行G6PD活性篩查（1B），對(duì)具有G6PD缺乏癥或遺傳高危因素的新生兒，給予部分**前應(yīng)進(jìn)行用藥咨詢（1C）。
推薦意見(jiàn)9：對(duì)非同族**所致的溶血性高膽紅素血癥，或未曾接受G6PD篩查的高膽紅素血癥患兒，應(yīng)檢測(cè)或復(fù)查G6PD活性或進(jìn)行G6PD基因篩查（1B）。
在我國(guó)，G6PD缺乏癥是除了同族**性溶血癥以外引起嚴(yán)重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的常見(jiàn)原因 ［ 5 ］ ；G6PD缺乏癥患兒常有家族史，地域上多數(shù)分布于我國(guó)南方的廣東、廣西、海南、云南、貴州等地區(qū)。出生時(shí)的氧化應(yīng)激、感染或某些**暴露都可能誘發(fā)溶血，表現(xiàn)為膽紅素水平突然急劇上升，常規(guī)的溶血實(shí)驗(yàn)室檢查可無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn) ［ 27 ］ ，結(jié)合ETCOc后檢測(cè)的敏感性顯著提升 ［ 28 ］ 。世界衛(wèi)生組織建議在男性患病率達(dá)到3%~5%甚至更高的地區(qū)應(yīng)常規(guī)開(kāi)展G6PD缺乏癥的產(chǎn)前健康教育及新生兒篩查，各地區(qū)應(yīng)結(jié)合本地區(qū)G6PD缺乏癥的流行病學(xué)資料及對(duì)公眾健康的危害程度，選擇性開(kāi)展該項(xiàng)新生兒**篩查 ［ 29 ］ 。國(guó)內(nèi)自1981年開(kāi)展新生兒**篩查以來(lái)，多省市逐步增加了G6PD缺乏癥的篩查項(xiàng)目，并于2017年制訂了G6PD缺乏癥新生兒篩查診斷和**專家共識(shí) ［ 30 ］ 。常用篩查方法為生后早期采集干血濾紙片，通過(guò)熒光定量法或熒光斑點(diǎn)法測(cè)定G6PD酶活性，其臨床意義與基因篩查接近 ［ 31 ］ ；但也有研究認(rèn)為酶活性檢測(cè)并不一定反映臨床表型，而基因變異所致的G6PD不穩(wěn)定可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果 ［ 32 ］ ，另外，如果是換血以后采集的血樣，G6PD酶活性降低可能不明顯，從而出現(xiàn)假陰性結(jié)果 ［ 15 ］ 。
未完，接下篇
